Vilhjálmur Svansson
Sigurbjörg Þorsteinsdóttir

Þekkt hefur verið um aldir að með sumarkomu fá sum hross kláða og húðútbrot og einkennin ágerast er líður á sumarið, sérstaklega ef sumrin eru heit og rök. Menn hafa tengt þessi einkenni bítandi óværu og reynt að verja hestana fyrir henni. Sjúkdómurinn hefur í tímans rás fengið mismunandi heiti s.s. summer eczema, sweet itch, Queensland itch”, summer itch,  Culicoides hypersensitivity og insect bite hypersensitivity. Á íslensku nefnist sjúkdómurinn sumarexem.

Það var þó ekki fyrr en uppúr miðri síðustu öld að farið var að rannsaka sjúkdóminn nánar, til að greina eðli hans og orsakir. Með því að nota seyði af mismunandi blóðsjúgandi eða bítandi flugnategundum í húðprófum þá kom í ljós að stærstur hluti hestanna svaraði á seyði smámýs af ættkvíslinni Culicoides (Fadok, 1990; Halldorsdottir et al., 1989; Quinn et al., 1983). Þegar vefjameinafræði sjúkdómsins var skoðuð benti flest til þess að um ofnæmisviðbrögð væri að ræða (Riek, 1953).

Öll hrossakyn geta fengið sumarexem en eru misnæm og virðast erfðaþættir koma þar við sögu. Umhverfisþættir og þá aðallega útsetning fyrir smámýi skiptir þó mestu máli. Tíðni sumarexems í mismunandi hrossakynjum er mjög á reiki og í raun lítið rannsökuð. Erfitt getur verið að bera saman tíðnina út frá þeim faraldsfræðilegu rannsóknum sem gerðar hafa verið sökum mismunandi aðferðafræði. En samkvæmt þeim er sýnd sjúkdómsins mjög breytileg eftir landsvæðum (útsetning fyrir flugunni) og hestakynjum, eða á bilinu 2 til 40% (Þorsteinsdóttir and Svansson, 2002).

Tíðni sumarexems

Með vaxandi vinsældum íslenska hestsins í Evrópu á 20. öld tóku menn fjótlega eftir því að hestar af þessu kyni fengu exemið í hærri tíðni en önnur hross og einnig að tíðnin var mest í hestum sem komu frá Íslandi fremur en íslenskum hestum fæddum erlendis. Það er ekki fyrr en á síðustu árum að tíðni sumarexems í íslenskum hestum var rannsökuð með markvissum hætti. Í norrænum rannsóknum komu fram vísbendingar um að fjórðungur útfluttra hesta fengi sumarexem en áhættan væri mun minni fyrir hesta af íslensku kyni fæddum erlendis, eða minni en 10% (Brostrom et al., 1987; Halldorsdottir and Larsen, 1991). Ýtarlegasta rannsóknin sem gerð hefur verið á tíðni sumarexems var gerð með klínískri skoðun á 350 útfluttum hestum í Noregi, Svíþjóð og Þýskalandi. Ekki var hægt að sýna fram á tengsl sumarexems við erfðir í þessari rannsókn en hrossin voru afkvæmi 17 valinna stóðhesta. Í rannsókninni reyndust u.þ.b. fjórðungur hestanna vera með sumarexem en athyglisverðast var að ef hrossin höfðu verið tvö ár eða meira á flugusvæðum og ekkert gert til að verja þau fyrir smámýinu þá voru 54% þeirra með einkenni sumarexems (Bjornsdottir et al., 2006). Svipuð rannsókn var gerð á tíðni sumarexems í Þýskalandi á tæplega 1000 íslenskum hrossum fæddum á meginlandi Evrópu og var tíðnin á bilinu 3-7% (Reiher, 2006).

Hrossaútflutningur og sumarexem

Nú er talið að u.þ.b. 230.000 þúsund hross af íslensku kyni sé að finna víðsvegar um heim, flest í Vestur-Evrópu en þriðjungur stofnsins er á Íslandi. Útflutningur hefur verið umtalsverður alla tíð frá 1850. Þannig voru um 150.000 hross flutt út á tímabilinu 1850-1949 og þá flest til Bretlands (Björnsson and Sveinsson, 2004). Eftir 1950 hefur fjöldi útfluttra hrossa verið breytilegur en eftir hitasóttarfaraldurinn 1998-99 dró töluvert úr útflutningi miðað við árin þar á undan. Síðustu 10 ár hefur árlegur útflutningur verið um 1400 hross eða mun færri en þegar best lét. Til þess ber þó að líta að meðalverð útfluttra hrossa hefur farið hækkandi og á síðasta ári voru flutt út hross fyrir u.þ.b. einn milljarð króna. Ástæður samdráttar í útflutningi eru sjálfsagt margar en líklegt er að sumarexem vegi þar þungt. Talið er öruggara að kaupa hesta sem fæddir eru úti en þá sem fæddir eru hér. Það eru því grundvallarhagsmunir fyrir markaðssókn í útflutningi á íslenska hestinum að þróa meðferð og forvörn gegn sumarexemi.

Rannsóknarátak gegn sumarexemi

Vorið 2000 skipaði þáverandi landbúnaðarráðherra, Guðni Ágústsson, að höfðu samráði við Framleiðnisjóð landbúnaðarins, starfshóp til að skipuleggja rannsóknir á sumarexemi í hestum. Formaður starfshópsins var Ingileif Jónsdóttir prófessor í ónæmisfræði. Hópurinn lagði til að gert yrði stórt rannsóknarátak á sumarexemi í hrossum, sem fyrst og fremst yrði unnið af sérfræðingum á Keldum í samstarfi við rannsóknarhóp í Bern í Sviss svo og í samstarfi við aðra íslenska og erlenda sérfræðinga. Ákveðið var að aðalmarkmið rannsóknanna yrði að þróa ónæmismeðferð gegn sumarexemi en til að ná því þyrfti fyrst að skilgreina ofnæmisvakana í smámýinu og ónæmisferlana í sjúkdómnum. Rannsóknarátakinu var skipuð stjórn sem í sitja Ágúst Sigurðsson rektor Landbúnaðarháskóla Íslands formaður, Sigríður Björnsdóttir sérgreinadýralæknir hrossasjúkdóma, Ólafur Andrésson prófessor í erfðafræði, Sigurbjörg Þorsteinsdóttir ónæmisfræðingur á Keldum og Eliane Marti dýralæknir og ónæmisfræðingur við Dýrasjúkdómastofnun Háskólans í Bern í Sviss. Í kjölfarið eða haustið 2000 hófust rannsóknir á sumarexemi á Keldum, undir stjórn Sigurbjargar og Vilhjálms Svanssonar dýralæknis og undir stjórn Eliane Marti í Bern. Rannsóknirnar voru í upphafi styrktar af Framleiðnisjóði landbúnaðarins, Rannís og Svissneska rannsóknarsjóðnum og síðan einnig af fleiri aðilum (sjá síðar).

            Eins og greint hefur verið frá þá var þekking á ofnæminu við upphaf rannsóknarátaksins takmörkuð auk þess sem mikill skortur á sértækum líf- og prófefnum háði öllum rannsóknum á ónæmissvörun í hrossum á þeim tíma. Því varð að byrja á að framleiða prófefni eða prófa hvort efni sem gerð höfðu verið fyrir aðrar dýrategundir dygðu fyrir hross.  Á þessum tíu árum hafa verið framleidd eða fundin mörg nauðsynleg prófefni bæði af okkur og öðrum. Miklar framfarir hafa einnig orðið í aðferðafræði í sameindafræðum, rannsóknum á ónæmiskerfi músa og manna sem og í meðhöndlun á ofnæmi og þróun á bóluefnum og bólusetningum í fólki.  

Einkenni sumarexems

Sumarexem er ofnæmi gegn próteinum, sem berast í hross við bit mýflugna af ættkvíslinni Culicoides, sem við köllum smámý. Engar tegundir af þessari fluguættkvísl lifa á Íslandi. Hestar hér á landi fá því ekki ofnæmið. Exemið lýsir sér í útbrotum og kláða sérstaklega í fax- og taglrótum og ef ekkert er að gert, sáramyndun og sýkingu í sárunum. Eina leiðin til þess að halda exeminu niðri er að hýsa hrossin í ljósaskiptunum, þegar mest er af flugu, eða hylja þau með ábreiðum. Mögulegt er að meðhöndla með sterum en engin varanleg lækning eða vörn er fyrir hendi. Sumarexem er því verulegt dýravelferðarmál.

Rannsóknir á sumarexemi í íslenskum hestum 2000-2011

Markmið rannsóknanna er að finna og greina próteinin (ofnæmisvakana) sem valda exeminu og rannsaka ónæmissvarið og feril sjúkdómsins með því lokamarkmiði að þróa ónæmismeðferð gegn honum, þ.e. bólusetningu sem forvörn og afnæmingu sem lækningu.

Staða rannsóknanna: Við höfum einangrað og tjáð þá ofnæmisvaka sem máli skipta úr flugnabitkirtlum, alls 15 prótein (Schaffartzik et al., 2010; Schaffartzik et al., 2011; Schaffartzik et al., 2009). Rannsóknum á ónæmissvarinu í sjúkdómnum hefur einnig miðað vel og hafa þær skilað mjög áhugaverðum niðurstöðum sem eru undirstaða þess að velja meðferð og meta gagnsemi hennar (Hamza et al., 2007; Hamza et al., 2010; Hamza et al., 2008; Heimann et al., 2011). Framangreindar niðurstöður hafa gert okkur kleift að hefja tilraunir í ónæmismeðferð, bólusetningum og afnæmingu.

Ofnæmi og ónæmismeðferð: Ofnæmissvar er ótímabært ónæmissvar gegn saklausum próteinum með framleiðslu á IgE mótefnum og bólgumiðum sem valda einkennunum. Ónæmiskerfið er varnarkerfi líkamans sem ver einstaklinga gegn innrásum sýkla s.s. baktería, veira, sveppa eða sníkjudýra. Kerfið bregst við sýklum með viðeigandi ónæmisvari sem sér, um að drepa, éta, leysa upp sýkla og sýktar frumur og taka til, hreinsa og græða í kjölfarið. Heilbrigðir einstaklingar bregðast ekki við saklausum próteinum sem þeir borða, anda að sér snerta eða fá við skordýrabit eða stungur. Ónæmiskerfi ofnæmissjúklinga bregst hins vegar við slíku áreiti og úr verður ofnæmissvar. Svarið getur verið af ýmsum toga t.d. ofnæmiskvef, heymæði, astmi, kláði, erting, bjúgur, útbrot, meltingaróþægindi og jafnvel ofnæmislost.

Sumarexem er ofnæmi eða ónæmissvar á svokallaðri Th2 braut, með framleiðslu á IgE mótefnum og bólgumiðlum sem valda exeminu. Ónæmismeðferð felst í því að stýra ónæmissvari gegn ofnæmisvökunum inn á Th1 braut og efla svokallaðar Th-stýrifrumur sem bæla ofnæmið. Bólusetning er þá forvörn þannig að hestarnir svara ofnæmisvökunum á Th1 braut þegar þeir hitta fluguna en afnæming er lækning á hestum með exem sem felst í því að beina svarinu af Th2 braut yfir á Th1 braut og efla sértækar Th-stýrifrumur til að bæla Th2 ofnæmissvarið.

Tilraunir á hrossum eru mjög dýrar, einstaklingsmunur er mikill svo endanlegir tilraunahópar verða helst að vera 10-20 hross til þess að marktækni náist. Flestar afnæminga- og bólusetningaðferðir sem eru viðurkenndar taka einnig langan tíma. Afnæmingu verður að framkvæma erlendis þar sem hross á Íslandi eru ekki með sumarexem og dýrara er að halda tilraunahross erlendis en hér. Vegna kostnaðar er áríðandi að reyna að stytta meðhöndlunartíma sem mest.

Við ætlum að reyna þrjár leiðir til að þróa ónæmismeðferð gegn sumarexemi; 1) með hreinum ofnæmisvökum í Th1 stýrandi ónæmisglæði,  2) með ofnæmisvökum á veiruferjum, 3) um slímhúð meltingarfæra með því að fóðra hross á byggi sem tjáir ofnæmisvaka.

Bólusetja/afnæma með hreinum ofnæmisvökum í Th1 stýrandi ónæmisglæði.
Ónæmisglæðar eru nauðsynlegur þáttur í próteinbóluefnum en þeir ræsa ónæmissvarið og stýra því. Gríðarleg framför hefur orðið í þróun kröftugra ónæmisglæða undanfarin ár. Til þess að fá aðgang að glæðum sem viðurkenndir eru í bóluefni þarf að semja við lyfjafyrirtækin sem eiga þá. Fyrstu bólusetningatilraun undir þessum lið er að ljúka. Í henni var borin saman bólusetning í eitla og húð með fjórum hreinsuðum ofnæmisvökum, bæði einum og sér, og í Th1 stýrandi ónæmisglæði frá lyfjafyrirtækinu Intercell í Vín. Frumniðurstöður sýna að ónæmisglæðirinn er án aukaverkana og virðist efla rétta tegund af ónæmissvari. Einnig virðist sprautun í eitla áhrifarík aðferð sem gæti stytt tilraunatíma. Í Bern eru hafnar tilraunir til að afnæma hesta með sumarexem með því að sprauta ofnæmisvökum í ónæmisglæði í eitla

Bólusetja/afnæma með ofnæmisvökum á veiruferjum.
Vörn gegn veirusýkingum er á Th1 braut ónæmissvars og því tilvalið að notafæra sér það í gerð bóluefnis gegn ofnæmi. Nú þegar eru í notkun í hrossum veiruferjubóluefni gegn inflúensu- og West Nile veiru. Við notum tvær veirutegundir, gammaherpesveiru 2 (EHV-2) sem sýkir hesta og baculoveiru sem sýkir skordýr. Hannaðar hafa verið nokkrar EHV-2 ferjur þar sem ofnæmisvakagenin voru sett inn á mismunandi stöðum. Verið er að búa til baculoveiruferjur sem geta komist inn í hestafrumur og tjáð í þeim ofnæmisvakagen. Veiruferjurnar sem sýna öflugustu tjáninguna á innsettum genum í hestafrumum, bæði af EHV-2 og baculoveiru uppruna verða notaðar til tilraunabólusetninga í hestum. Vonast er til að af því geti orðið 2012.

Bólusetja/afnæma um slímhúð meltingarfæra með því að fóðra hross á byggi sem tjáir ofnæmisvaka.
Í samstarfi við ORF Líftækni er verið að tjá ofnæmisvaka í byggi. Í fólki er farið að nota afnæmingu um slímhúðina undir tungunni í stað þess að sprauta undir húð. Við hyggjumst athuga hvort hægt sé að afnæma sumarexemshesta um slímhúð meltingarfæra með því að fóðra þá á byggi sem tjáir ofnæmisvaka. Verið er að tjá tvo ofnæmisvaka í byggi og verður vonandi hægt að prófa annan þeirra á hestum fljótlega.

Árangur af bólusetningu í þessum fyrstu tilraunum er metinn með því að mæla mótefna- boðefna- og bólgumiðlasvörun hestanna og á þeim grundvelli ákvarðað hvort ónæmissvarið er á réttri braut. Á endanum þarf gera áskorunartilraunir, þ.e. flytja hópa af bólusettum hestum út með hópum af ómeðhöndluðum samanburðarhestum á flugusvæði og fylgjast með þeim í a.m.k. tvö ár. Það ætti að leiða í ljós hvort bólusettu hestarnir eru raunverulega varðir gegn exeminu miðað við samanburðarhestana. 

Styrktaraðilar verkefnisins:

Framleiðnisjóður landbúnaðarins
Rannís
Rannsóknasjóður Háskóla Íslands
Þróunarfjárnefnd hrossaræktarinnar
Hrossaræktarsamtök Suðurlands
Náttúrverndarsjóður Pálma Jónssonar
Svissneski rannsóknasjóðurinn (Swiss National Science Foundation)
Rannsóknasjóðir Háskólans í Bern (Vetsuisse funds)

Heimildir:                                                                                 

Bjornsdottir, S., Sigvaldadottir, J., Brostrom, H., Langvad, B., Sigurdsson, A., 2006, Summer eczema in exported Icelandic horses: influence of environmental and genetic factors. Acta Vet Scand 48, 3.

Björnsson, G.B., Sveinsson, H.J., 2004, Íslenski hesturinn. Edda útgáfa, Reykjavík

Brostrom, H., Larsson, A., Troedsson, M., 1987, Allergic dermatitis (sweet itch) of Icelandic horses in Sweden: an epidemiological study. Equine Vet J 19, 229-236.

Fadok, V.A., 1990, Equine insect hypersensitivity: skin test and biopsy results correlated with clinical data. [see comments.]. Equine Veterinary Journal 22, 236-240.

Halldordsottir, S., Larsen, H.J., 1991, An epidemiological study of summer eczema in Icelandic horses in Norway. Equine Vet J 23, 296-299.

Halldorsdottir, S., Larsen, H.J., Mehl, R., 1989, Intradermal challenge of Icelandic horses with extracts of four species of the genus Culicoides. Res Vet Sci 47, 283-287.

Hamza, E., Doherr, M.G., Bertoni, G., Jungi, T.W., Marti, E., 2007, Modulation of Allergy Incidence in Icelandic Horses Is Associated with a Change in IL-4-Producing T Cells. Int Arch Allergy Immunol 144, 325-337.

Hamza, E., Torsteinsdottir, S., Eydal, M., Frey, C.F., Mirkovitch, J., Brcic, M., Wagner, B., Wilson, A.D., Jungi, T.W., Marti, E., 2010, Increased IL-4 and decreased regulatory cytokine production following relocation of Icelandic horses from a high to low endoparasite environment. Vet Immunol Immunopathol 133, 40-50.

Hamza, E., Wagner, B., Jungi, T.W., Mirkovitch, J., Marti, E., 2008, Reduced incidence of insect-bite hypersensitivity in Icelandic horses is associated with a down-regulation of interleukin-4 by interleukin-10 and transforming growth factor-beta1. Vet Immunol Immunopathol 122, 65-75.

Heimann, M., Janda, J., Sigurdardottir, O.G., Svansson, V., Klukowska, J., von Tscharner, C., Doherr, M., Brostrom, H., Andersson, L.S., Einarsson, S., Marti, E., Torsteinsdottir, S., 2011, Skin-infiltrating T cells and cytokine expression in Icelandic horses affected with insect bite hypersensitivity: A possible role for regulatory T cells. Vet Immunol Immunopathol 140, 63-74.

Quinn, P.J., Baker, K.P., Morrow, A.N., 1983, Sweet itch: responses of clinically normal and affected horses to intradermal challenge with extracts of biting insects. Equine Vet J 15, 266-272.

Reiher, L.J., 2006, Risk factors determing the prevalence of allergic dermatitis in Icelandic horses born in GermanyKiel.

Riek, R.F., 1953, Studies on allergic dermatitis ("Queensland itch") of the horse. I. - Description, Distribution, Symptoms an Pathology. Australian Veterinary Journal 29, 177-184.

Schaffartzik, A., Marti, E., Crameri, R., Rhyner, C., 2010, Cloning, production and characterization of antigen 5 like proteins from Simulium vittatum and Culicoides nubeculosus, the first cross-reactive allergen associated with equine insect bite hypersensitivity. Vet Immunol Immunopathol 137, 76-83.

Schaffartzik, A., Marti, E., Torsteinsdottir, S., Mellor, P.S., Crameri, R., Rhyner, C., 2011, Selective cloning, characterization, and production of the Culicoides nubeculosus salivary gland allergen repertoire associated with equine insect bite hypersensitivity. Vet Immunol Immunopathol 139, 200-209.

Schaffartzik, A., Weichel, M., Crameri, R., Bjornsdottir, T.S., Prisi, C., Rhyner, C., Torsteinsdottir, S., Marti, E., 2009, Cloning of IgE-binding proteins from Simulium vittatum and their potential significance as allergens for equine insect bite hypersensitivity. Vet Immunol Immunopathol 132, 68-77.

Þorsteinsdóttir, S., Svansson, V., 2002, Freyr 10, 31-35.